В стратегической игре Enemy Infestation предстоит управлять отрядом колонистов, которые сражаются с различными инопланетными захватчиками. Предстоит заниматься разработкой оружия и передовых технологий. Юниты делятся на классы. В отряде могут быть лидеры, простые военные, медперсонал, ученые и техники. Каждый класс имеет свои уникальные характеристики. Комбинируя способности отряда, можно создавать индивидуальную тактику, способную уничтожить любое войско противника.

Например, юниты-медики занимаются лечением бойцов на поле боя, техники способны ремонтировать здания или боевой транспорт, а также взламывать электронные замки. При должной прокачке можно нанимать роботов-помощников. На локациях можно собирать зарядные устройства, усиливающие вооружение или заряжающие медицинские капсулы. В Enemy Infestation также можно собирать различные устройства, помогающие в прохождении.

Присутствует элемент рандома. Он связан с вооружением. На каждом последующем уровне действие всего найденного оружия меняется случайным образом. Если на одном этапе вооружение моментально убивает врага, то в следующем его эффект может быть диаметрально противоположный. Такой подход позволяет каждый новый этап использовать новую тактику и искать разные стратегии в бою. Особенностью также выступает то, что можно экспериментировать в сражениях с бытовыми приборами. Например, взять пульт от телевизора или аэрозоль для волос. Они могут стать смертоносным вооружением в руках опытного полководца. Часто предстоит бойцам идти в рукопашную схватку.