Действия Game Of Mafia разворачиваются в 1920-х годах в Нью-Йорке. Игрок берёт управление над Фрэнком, работающим почтальоном. Его жизнь делится на до и после, как только он встречается со старым другом. Знакомый предлагает открыть собственный бар, привлекать клиентов и обслуживать их. Бизнес привлек главного героя, и они приступили к делу.

Друзья не учли факт, что в городе присутствует множество конкурентов, а большая часть из них не действует по законам. Они угрожают расправой и другими методами закрыть бизнес. Для этого предстоит влиться в криминальное дело и собрать мужественных напарников. Пользователь управляет собственным баром, зарабатывает деньги и покупает необходимые элементы для продвижения бизнеса. Помимо того, что центральный персонаж стал бизнесменом, ему предстоит побывать в роли гангстера. Вместе с другими товарищами он будет совершать налеты на склады конкурентов, забирать товар и угрожать.

В Game Of Mafia представлено множество отсылок и персонажей, существовавших в реальном мире по тем временам. Окружение сделано в стиле PixelArt. Протагонист пользуется пистолетами, ружьями, дробовиками и другим вооружением того времени. В любой момент можно заказать выпить, насладиться барной и спокойной музыкой, выполнять второстепенные задания и свободно посещать любые локации в городе.