Ninja Issen переносит игрока в киберпанк город, созданный при помощи ретро-графики. В прохождении предстоит сражаться с волнами противников, применяя способности и прокачивая их по мере прогресса. Главный герой – мастер-ниндзя, сражающийся с отрядами оппонентов на разнообразных локациях. Он пользуется навыками ниндзя, чтобы сражаться с боссами и приспешниками, устранять их и продвигаться на пути.
 
Игровой процесс представлен в виде платформера. В прохождении пользователю потребуется преодолевать смертельные препятствия и одновременно драться с многочисленными врагами. Каждый соперник обладает разными талантами, умениями и комбинациями атак. В геймплее необходимо использовать гиперактивные действия, участвуя в битвах против многих оппонентов одновременно или сильных боссов.
 
Центральный персонаж столкнется с роботами, неоновыми огнями, ниндзя и другими опасностями на своем пути. Можно взаимодействовать с окружением и применять интерактивные предметы, чтобы оставаться в живых в трудных ситуациях. Подопечный имеет несколько видов вооружения. Катана – основное оружие, эффективное в ближнем бою. Сюрикены позволяют атаковать противников на расстояние. Навык телепортации применяется в том случае, если персонаж бросает катану в место, куда хочет попасть, после чего моментально оказывается там.