Stitch Experiment 626 предлагает стать на место Эксперимента N626, генетически модифицированного инопланетного существа из диснеевского фильма 2002 года "Лило и Стич". Действие разворачивается как приквел к фильму, и игрокам предстоит пройти через ряд испытаний, управляя озорным протагонистом. Получив от своего создателя, доктора Джумбы Джукибы, задание уничтожить Землю, Стич попадает в плен к ВВС США и оказывается на сверхсекретной военной базе. Однако неожиданная встреча происходит, когда герой вырывается на свободу и пересекается с Лило Пелекай, молодой гавайской девочкой, которая невольно становится его опекуном.

Повествование разворачивается так, что ГГ пытается контролировать свои разрушительные способности, одновременно оберегая Лило от бдительного ока Галактической Федерации. В игре органично сочетаются элементы платформера, экшена и головоломки, позволяя игрокам использовать уникальные способности Стича, такие как использование его четырех рук для атак, лазания по стенам и манипулирования предметами. Чтобы повысить уровень сложности, Стич может использовать целый арсенал оружия - от лазерного пистолета до замораживающего луча - при прохождении различных уровней, каждый из которых представляет собой отдельный набор задач. По мере прохождения Stitch Experiment 626 геймеры раскрывают все тонкости путешествия Стича, преодолевая разрыв между его первоначальным разрушительным характером и тем милым персонажем, которого зрители полюбили в фильме.