В LISA: The Painful все началось несколько лет назад, когда планету настигла загадочная катастрофа "Белая вспышка", которая уничтожила большую часть представителей женского пола. Остались лишь десятки девушек на всей планете, а главный герой Брэд находит одну из них. Он растит ее, дав ее имя Бадди, но однажды ее похищают, а Брэд отправляется на ее поиски.

Ранее протагонист жил вместе со своей сестрой Лизой, которая совершила самоубийство из-за плохого отношения ее отца. А Брэд, как только нашел Бадди, решил таким образом искупить вину и не повторять предыдущих ошибок, спрятав ее от всего мира. Как оказалось, девушка сама сбежала от него, чтобы не быть под вечным контролем. Эта игра о выживании, жертвоприношениях и извращениях в постапокалиптическом мире. Процесс представлен в виде ролевой игры с боковой прокруткой, а действие разворачивается в разрушенных пустошах после Белой Вспышки.

Общество полно отвращения и морально разрушено. Существует некий препарат-наркотик, позволяющий ничего не чувствовать, а вскоре превращает потребителя в монстра. Игроки пользуются системой выбора, чтобы узнать больше о персонажах и самом себе. Чтобы спасти члена группы от смерти, потребуется пожертвовать силой протагониста. Это может быть отрубание конечности, избиение людей или другой ужасающий метод. Единственная возможность остаться в живых в этом мире, это быть бессердечным и эгоистичным. Путешествуя по территории, геймер встретится с второстепенными персонажами и сможет набрать их в группу. В геймплее представлено 30 уникальных героев для набора.