The House of Da Vinci 2 позволяет стать помощником гениального Леонардо Да Винчи и прикоснуться к его изобретениям. Протагониста освобождают из тюрьмы с тем условием, что он станет помогать ученому и пройдет ряд испытаний. Игра представляет собой головоломку, в которой необходимо совершать путешествия во времени, чтобы разгадать множество секретов изобретателя. Сиквел рассказывает про предшествующие события первой игры.

Взяв на себя роль Джакомо, необходимо исследовать богатый мир, наполненный механическими приспособлениями и невероятными изобретениями. Продвигаясь по сюжету The House of Da Vinci 2, раскрываются тайны, способствовавшие созданию величайших изобретений. Среди вооружения протагониста - ум, сноровка и логика. Джакомо прикоснется к более сотни предметов, принадлежащих Леонардо, попутно разгадывая принцип работы приспособлений. Совершая ряд действий в прошлом, это значительно влияет на события будущего. Немаловажную роль в этом играет устройство Окулус Пертетуа.

Один из уровней позволит увидеть, как ученый трудится над своей известной фреской "Тайная вечеря". В отличие от предыдущей части, все диалоги озвучены. Управление претерпело значительных изменений. Игровой процесс осуществлен от первого лица и теперь герой моментально реагирует на каждое действие, совершаемое игроком.