Протагонист Plague M.D. родился и вырос в средневековье. Переняв знания от своего отца, он решил стать лекарем-шарлатаном. События разворачиваются в 16 веке в разваленной деревне с бедными жителями и лишь несколькими богачами. Игрок побывает в роли псевдоврача, будет ставить диагнозы и стараться вылечивать пациентов. В геймплее пользователю предстоит наблюдать за быстро протекающим временем, успевать реагировать на обострения и использовать доступные инструменты, чтобы помочь клиенту.

Центральный персонаж предпримет многие меры, к примеру, пустит кровь, приложит подорожник или ампутирует загноившиеся конечности. Для разных случаев потребуются определенные методы и принадлежности. Ингредиенты, книги и рецепты помогут геймеру создавать целебные зелья, отвары и прочие элементы, необходимые для лечения. Неверное действие, неправильно поставленный диагноз или промедление немедленно приведут протагониста на костёр.

В Plague M.D. представлена система выборов, влияющая на дальнейшую судьбу главного героя. По ходу прохождения открываются более искушенные способны лечения. Подопечный обучится использовать терапевтические трактаты и освоит навыки хирурга. Однажды перед ним станет проблема невиданных масштабов, как черная смерть. Имеются альтернативные способы, как кровопускание, использование пиявок или удар кувалдой по голове вместо анестезии. Сюжетная линия поделена на 11 основных глав.