NBA 2K22 переносит в виртуальную Вселенную, где царит дух соперничества в игре в баскетбол. В баскетбольном симуляторе юзер получает возможность сыграть на реалистичных площадках, созданных по лицензии NBA и WNBA, с реально существующими командами и игроками. Здесь важно всегда быть готовым к обучению новых стратегий по атаке и защите, учиться делать разнотипные маневры, броски, дриблинг, навесные передачи, блоки и прессинг.

В качестве основного режима в игре предложена Моя Карьера, где становится доступным целый город, перемещаясь по котором спортсмен постепенно пытается заполучить славу. В симуляторе баскетбола процесс начинается с университетской лиги, затем спортсмен в случае удачи попадает в младшую лигу, а далее в самую известную НБА. Заработав достойную славу, персонаж способен создать свой бренд, распространив собственные спортивные товары. В игре предложено и выступить в качестве менеджера-профессионала, который управляет целым составом и пытается привести своих подопечных к победе, занимаясь всеми этапами формирования непобедимой команды. Здесь геймеру также предстоит создать команду, в составе которой способны выступать легендарные игроки НБА и звезды мирового масштаба. Участвуя в разнотипных соревнованиях в рамках каждого из сезонов, пользователь получает дополнительные награды, а также более мощных соперников, с которыми предстоит столкнуться в процессе.